Encouragements dans la lutte contre Alzheimer.

http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/65394.htm 

La MS&T consacre cette semaine deux articles de fond sur la Maladie d'Alzheimer, l'un sur une importante publication de "Science" et d'autre part à l'occasion de la journée franco-américaine de l'innovation consacrée à ce sujet (FAID 2010, Boston).

La maladie d'Alzheimer est une pathologie neurodégénérative touchant près de 26 millions de personnes dans le monde, principalement des personnes âgées. Elle est caractérisée par une perte progressive et irréversible des fonctions cognitives chez les patients. Bien qu'elle fasse l'objet de très nombreuses études, il n'existe aujourd'hui pas de traitement pour cette maladie, dont les causes et les mécanismes sont mal connus (voir BE Etats-Unis 205 "Maladie d'Alzheimer, la recherche est à côté de la plaque...amyloïde) [1]. Les résultats de plusieurs études menées aux Etats-Unis ont été publiés récemment et offrent des perspectives encourageantes concernant la compréhension des mécanismes de la maladie, son diagnostic et son traitement.

Vers une meilleure compréhension des mécanismes pathologiques

Les études menées jusqu'à présent sur la maladie d'Alzheimer ont permis d'identifier le mécanisme global de la maladie. La perte des fonctions cognitives est due à la destruction de certaines populations de neurones dans le système nerveux central. Cette destruction est notamment due à l'accumulation de molécules appelées oligomères bêta-amyloïdes dans le cerveau, issues du clivage d'une protéine précurseur appelée APP, et qui présentent une toxicité élevée pour les neurones.

Une étude menée au sein du National Institute of Neurological Disorders and Stroke [2] a permis de clarifier le mécanisme de cette accumulation chez les patients atteints de la forme la plus commune de la maladie (qui se déclare à un âge avancé). Les chercheurs ont découvert que, dans ce cas, la vitesse d'élimination des bêta-amyloïdes est le facteur déterminant : les bêta-amyloïdes ne sont pas produits plus rapidement mais éliminés moins rapidement par l'organisme, d'où accumulation. Cette découverte va à l'encontre de ce qui a été montré pour une autre forme de la maladie, plus rare et d'origine génétique, qui se développe plus tôt et pour laquelle l'accumulation des bêta-amyloïdes est due à une accélération de leur rythme de production. Jusqu'à présent, de nombreux scientifiques pensaient que les causes de l'accumulation étaient les mêmes dans les deux formes de la maladie.

Cette étude, publiée dans la revue Science [3], est la première à mesurer les rythmes de production et d'élimination des bêta-amyloïdes chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'étude des mécanismes d'accumulation de protéines dans le système nerveux constitue un enjeu important au vu de son ubiquité dans de nombreuses maladies neurodégénératives. Cette découverte pourrait également permettre la mise au point d'un test, sanguin par exemple, permettant de mesurer la vitesse d'élimination des bêta-amyloïdes et ainsi diagnostiquer la maladie avant l'apparition des premiers symptômes.

Un modèle métabolique pour comprendre la sensibilité des neurones

Tous les neurones ne sont pas égaux face à la toxicité des bêta-amyloïdes : certains d'entre eux succombent plus rapidement que d'autres. Une équipe internationale de chercheurs de l'Université de Californie à San Diego (UCSD), de l'Université de Heidelberg, du Massachusetts Institute of Technology (MIT) et du Centre de Recherche sur le Cancer Allemand a utilisé un modèle métabolique pour expliquer les différences de sensibilités aux bêta-amyloïdes observées chez différentes populations de neurones [4]. Ce modèle se base sur un large corpus de données issues d'études biochimiques pour recréer le métabolisme de différentes populations de cellules et étudier leurs interactions.

Les chercheurs se sont intéressés à trois populations de neurones : les neurones cholinergiques, les neurones glutamatergiques et les neurones à GABA. Les deux premières populations sont très sensibles à la toxicité des bêta-amyloïdes et sont très fortement touchées dès les premiers stades de la maladie, tandis que les neurones GABA-ergiques sont beaucoup moins affectés. Les chercheurs de UCSD ont étudié le métabolisme et les interactions de ces trois types de neurones ainsi que les astrocytes qui leur sont associés [5] dans les conditions biologiques liées à la maladie. Leur modèle a donné des résultats en accord avec les observations cliniques, confirmant ainsi sa pertinence. L'étude du modèle a par la suite permis d'identifier une enzyme, la glutamate decarboxylase, qui semble être à l'origine de la résistance des neurones GABA-ergiques. Lorsque cette enzyme est introduite dans le modèle des neurones cholinergiques et glutamatergiques, leur capacité à survivre à la maladie s'améliore, confirmant ainsi le rôle protecteur de cette enzyme.

Cette découverte, publiée dans la revue Nature Biotechnology [6], pourrait permettre la mise au point de traitements préventifs permettant de réduire la sensibilité des neurones aux bêta-amyloïdes. Par ailleurs, elle constitue une première réussite dans l'utilisation de modèles métaboliques informatiques pour des études biologiques ou pharmacologiques. Ce type de modèle pourrait être utilisé dans le futur pour prédire les effets de molécules pharmacologiques sur le métabolisme cellulaire et leurs effets secondaires, permettant ainsi une réduction des ressources à investir dans le développement pharmacologique.

Des pistes de traitement préventif et palliatif

Début décembre, deux études ont été publiées par des équipes de l'université du Michigan [7] et de l'Université du Texas [8], présentant des résultats encourageants pour le développement de traitements.

Des études antérieures ont montré que l'agrégation des bêta-amyloïdes fait intervenir des ions zinc et cuivre. En se basant sur ces données, l'équipe de l'université du Michigan a mis au point deux molécules pharmacologiques bifonctionnelles ayant la capacité de se lier aux bêta-amyloïdes par une de leurs extrêmités et à des ions métalliques par l'autre. Leur étude, publiée dans la revue PNAS [9], présente les résultats encourageants de l'une de ces molécules, qui empêche l'agrégation des bêta-amyloïdes et provoque même le morcellement des agrégats existants, facilitant ainsi leur élimination par l'organisme. Cette molécule présente une bonne stabilité biologique et des caractéristiques pharmacocinétiques intéressantes (notamment une bonne capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique). Ces caractéristiques font de cette molécule un excellent candidat pour un développement pharmacologique futur.

A la même période, une équipe de l'Université du Texas a montré les effets bénéfiques d'une protéine appelée CBP sur la récupération des facultés d'apprentissage et de mémorisation chez des souris atteintes de la maladie d'Alzheimer. Cette étude, également publiée dans PNAS [10], présente les effets bénéfiques d'une augmentation du taux de CBP dans l'hippocampe, une région du cerveau particulièrement impliquée dans les mécanismes de mémorisation et d'apprentissage. CBP n'a pas d'action directe sur l'accumulation des bêta-amyloïdes ou la protection des neurones mais provoque une cascade de réactions qui améliore la transmission des signaux nerveux entre la périphérie des neurones et leur noyau et, par conséquent, l'apprentissage et la mémorisation. L'injection ciblée de CBP dans l'hippocampe de souris atteintes par la maladie d'Alzheimer a permis de restaurer chez elles des capacités cognitives équivalentes à celles de souris saines du même âge.

Dans tous les cas, ces résultats sont pour l'instant préliminaires. Ils traduisent cependant une amélioration de la compréhension de la maladie d'Alzheimer et explorent des pistes de traitement prometteuses. Par ailleurs, les efforts fournis pour l'étude de cette maladie ont amené à la création d'outils pouvant servir à l'étude ou au traitement de pathologies présentant des similarités avec Alzheimer, mettant en valeur les synergies pouvant être développées dans le domaine de la recherche médicale.

La Mission pour la Science et la Technologie a organisé le 6 décembre dernier la 8e édition de la journée franco-américaine de l'innovation à Boston. Le thème de la rencontre était cette année la maladie d'Alzheimer. Un compte-rendu de l'évènement est disponible dans ce même bulletin électronique (voir "Journée franco-américaine de l'innovation (FAID) consacrée à la maladie d'Alzheimer: les principaux enseignements").

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[5] Ces populations de neurones sont différenciées par leur activité métabolique et leur rôle au sein du système nerveux central. Pour des informations plus détaillées, en Français, sur le rôle de chacune, voir :
- cholinergiques : http://fr.wikipedia.org/wiki/Noyau_basal_de_Meynert
- glutamatergiques : http://redirectix.bulletins-electroniques.com/FVM5B
- le GABA : http://fr.wikipedia.org/wiki/Acide_%CE%B3-aminobutyrique
- astrocytes : http://fr.wikipedia.org/wiki/Astrocyte

- [1] BE Etats-Unis 205, Maladie d'Alzheimer, les recherche est à côté de la plaque...amyloïde, Alexandre Touvat, 30/04/2010, http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/63190.htm
- [3] Article en ligne (en anglais, abonnement requis) :
http://redirectix.bulletins-electroniques.com/ZQl2c
- [6] Article en ligne (en Anglais, abonnement requis) :
http://www.nature.com/nbt/journal/v28/n12/full/nbt.1711.html
- [9] Article en ligne (Anglais, abonnement requis) :
http://redirectix.bulletins-electroniques.com/dGjDs
- [10] Article en ligne (Anglais, abonnement requis) :
http://www.pnas.org/content/early/2010/12/08/1012851108.abstract